在有氧氣存在的情況下，大多數(shù)分化細(xì)胞都是利用線粒體氧化磷酸化來生成三磷酸腺苷（ATP）形式的能量，利用ATP來維持細(xì)胞過程。在缺氧的情況下，這些細(xì)胞則會轉(zhuǎn)而利用沒那么有效的糖酵解來生成ATP。
癌細(xì)胞往往在有氧氣存在的情況下仍然利用糖酵解（稱作為有氧糖酵解或“Warburg”效應(yīng)）。盡管產(chǎn)能的效率稍差，人們認(rèn)為這種形式的代謝支持了癌細(xì)胞生長和增殖對大分子的需求。因此，這一領(lǐng)域主要將焦點(diǎn)放在了賦予腫瘤細(xì)胞自身內(nèi)在生長優(yōu)勢的Warburg代謝上。
然而，癌細(xì)胞對于營養(yǎng)物質(zhì)尤其是葡萄糖的消耗，卻超出了維持增殖和細(xì)胞生長的需求。這提出了一種可能性：消耗營養(yǎng)物質(zhì)還發(fā)揮了其他的作用，滿足了癌細(xì)胞的生物能量及生物合成需求。
在兩項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的糖酵解耗盡了細(xì)胞外的葡萄糖限制了T細(xì)胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T細(xì)胞內(nèi)的糖酵解代謝，與效應(yīng)器功能下降有關(guān)。
研究人員們鑒別出了葡萄糖代謝直接控制效應(yīng)器功能的一個機(jī)制。作者們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體（TCR）誘導(dǎo)的Ca2+流動顯著依賴于胞外葡萄糖和T細(xì)胞葡萄糖代謝。SERCA是一個ATP依賴性Ca2+通道，可將Ca2+從細(xì)胞質(zhì)泵入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。研究證實(shí)，胞外葡萄糖促進(jìn)了糖酵解代謝產(chǎn)物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)累積，抑制了SERCA依賴性的Ca2+從胞質(zhì)溶膠排入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，由此提高了TCR誘導(dǎo)的Ca2+流動和效應(yīng)器功能。這一研究發(fā)現(xiàn)又增添了一個例子表明，代謝過程直接控制了T細(xì)胞激活結(jié)果。
發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞糖酵解直接抑制了T細(xì)胞，由此提出了一種可能：可以治療操控腫瘤代謝來提高腫瘤內(nèi)的免疫功能。人們認(rèn)為，采用抗PD-L1抗體的檢查點(diǎn)阻斷免疫療法是通過限制腫瘤特異性T細(xì)胞接收抑制性PD-1信號來發(fā)揮作用。在第二篇Cell文章中，研究人員獲得了驚人的研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1配體(PD-L1)提供組成性“逆向信號”通過激活A(yù)KT/mTOR信號通路促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞糖酵解。用治療性抗PD-L1抗體處理腫瘤細(xì)胞通過引起PD-L1胞吞抑制了糖酵解。值得注意的是，另外兩個檢查點(diǎn)阻斷抗體抗PD-1和抗CTLA-4也被證實(shí)導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)部的胞外葡萄糖濃度發(fā)生改變。
PD-L1表達(dá)引起Akt/mTOR信號通路組成性激活對于了解腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤-宿主互作具有重要意義，對于確定PD-L1組成性激活A(yù)kt/mTOR信號通路的精確分子機(jī)制特征也很重要。鑒于免疫檢查點(diǎn)阻斷可引發(fā)持久的臨床反應(yīng)，改善某些轉(zhuǎn)移性癌癥患者的生存，檢測檢查點(diǎn)阻斷抗體對患者腫瘤內(nèi)營養(yǎng)利用及T細(xì)胞代謝的影響，及將它與臨床結(jié)果關(guān)聯(lián)起來有著重要的意義。此外，解析檢查點(diǎn)阻斷對于抑制性T細(xì)胞信號及腫瘤細(xì)胞代謝的影響也極為重要。
并未操控腫瘤細(xì)胞代謝，學(xué)者們提出了一種替代方法通過模擬過繼細(xì)胞治療(ACT)過程中移植T細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)利用來改善T細(xì)胞功能。磷酸烯醇丙酮酸梭激酶(PCK1)可將草乙酸鹽轉(zhuǎn)化為PEP。通過在移植T細(xì)胞中過表達(dá)Pck1，人為提高了PEP水平，恢復(fù)了TCR誘導(dǎo)的Ca2+流動及T細(xì)胞抗腫瘤功能。有趣的是，在擴(kuò)增用于過繼免疫療法的T細(xì)胞的過程中阻斷葡萄糖代謝，抑制了效應(yīng)器分化，并促進(jìn)了介導(dǎo)腫瘤清除的記憶細(xì)胞分化。這些研究結(jié)果提供了驚人的例子，表明調(diào)控T細(xì)胞代謝可以改善癌癥適應(yīng)性細(xì)胞治療的結(jié)果。
綜上所述，兩項(xiàng)新研究提供了令人信服的證據(jù)證實(shí)，癌細(xì)胞可以改變腫瘤微環(huán)境代謝特征來塑造腫瘤內(nèi)的免疫反應(yīng)，這些研究結(jié)果還解釋了超出生物能和生物合成需求的營養(yǎng)物質(zhì)消耗讓癌細(xì)胞受益的機(jī)制。
總訪問量：7686874 管理登錄
